在医学科研领域，一项重大突破正悄然改写着我们对动脉粥样硬化的认知，甚至有可能让支架手术成为历史。近日，由北大基础医学院、血管稳态与重构全国重点实验室孔炜教授团队牵头，联合北大基础医学院/山东大学孙金鹏教授团队、北大基础医学院姜长涛教授团队、中日友好医院心脏科郑金刚教授团队，在国际顶尖学术期刊Nature线上发表了一项震撼性研究成果——“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis” 。这一刊登在《自然•医学》的突破性研究，成功揭开了动脉粥样硬化形成那层神秘的面纱，捕捉到了决定千万人命运的关键画面——神经酰胺受体复合物的三维结构。

孔炜教授团队在分析4236例冠心病患者血液样本时，有了惊人发现：每微升血液中神经酰胺浓度每提升1μmol/L，冠状动脉斑块体积就会膨胀3.7% ，一旦检测值达到预警阈值，患者血管内斑块体积可能在5年内翻倍。这种脂质代谢物不仅如此，还会激活巨噬细胞的 “自毁程序”，促使它们吞噬氧化低密度脂蛋白，最终形成致命的泡沫细胞，原来神经酰胺才是驱动斑块生长的核心动力。研究团队首次鉴定出“长链神经酰胺C16:0的内源性膜受体”为“半胱氨酰白三烯受体2”与“嘧啶能受体P2Y6”，当这两种受体识别神经酰胺后，会触发Gq蛋白的激活，进而引发炎症小体的活化，显著加剧动脉粥样硬化斑块的形成。同时，为探究长链神经酰胺在慢性肾病加重动脉粥样硬化中的作用，研究团队收集并分析了不同肾功能分期的冠心病患者血浆样本，证实了神经酰胺水平与冠脉病变程度之间存在独立相关性，在慢性肾病合并动脉粥样硬化的动物实验中，也观察到小鼠血浆神经酰胺显著升高，而通过敲除受体或使用受体拮抗剂，在不干扰血脂代谢的情况下，能够有效逆转肾病加重的动脉硬化进程，双受体阻断对抑制斑块形成具有协同增效作用，这意味着神经酰胺有望成为慢性肾病合并冠心病的新型预警标志物。此外，研究团队还成功解析了“神经酰胺C16:0-CYSLTR2-Gq”复合物的结构，明确了神经酰胺以非经典的斜插式方式与受体结合，为未来靶向神经酰胺受体的药物开发提供了重要蓝图。

动脉粥样硬化一直是引发心肌梗死、脑卒中等严重心血管事件的罪魁祸首。长期以来，人们普遍认为胆固醇是动脉硬化的主要诱因，当前药物治疗策略也主要以降低低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）为主。虽然他汀等降脂药降低了约三分之一心血管不良事件的风险，但仍有相当数量的患者，即便血脂水平已达标，却依旧面临着“残余风险”而发生不良心血管事件。特别是慢性肾病（CKD）患者，随着肾功能逐渐衰退，通过降低胆固醇来预防心血管疾病的疗效逐渐减弱，在终末期肾病患者中几乎消失。因此，寻找降胆固醇之外的抗动脉粥样硬化新策略，成为目前国际上共同关注的焦点问题。神经酰胺属于鞘脂类物质，由鞘氨醇链与不同长度的脂肪酸链经酰胺键连接而成。临床研究表明，循环血中的长链神经酰胺，如C16:0、C18:0和C24:1等，其水平能够独立于胆固醇预测心血管事件的发生风险，因而被形象地称为“第二胆固醇”。

这项历时五年的研究，意义非凡，不仅破解了心血管疾病的“启动密码”，更为精准医疗开辟了新路径。针对CYSLTR2/P2RY6的小分子抑制剂或抗体药物研发有可能成为新的抗动脉粥样硬化策略。通过检测血液神经酰胺谱与受体基因多态性，临床医生或许能够实现心血管风险的精准分层，为患者定制个性化治疗方案。目前，包括梅奥诊所在内的世界多家知名医疗机构，已开始通过测定患者血浆神经酰胺以评估心血管疾病风险，全球也已有多家药企启动神经酰胺相关靶点药物开发。不过值得注意的是，神经酰胺是细胞膜的重要组成部分，对维持细胞正常生理功能至关重要，靶向其代谢通路可能带来副作用。但无论如何，这一研究成果都为人类对抗动脉粥样硬化带来了全新的希望与可能，让我们期待在不久的将来，心血管疾病的防治能迎来革命性的变革。